CDE发布ICHQ3D（R2）元素杂质指导原则

元素杂质指导原则

Q3D（R2）

1. 前言

药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。因为元素杂质不能为患者提供任何治疗作用，所以它们在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。本指导原则分为三个部分：评估潜在元素杂质的毒性数据；确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）；以及运用基于风险的方法控制药品中的元素杂质。只要药品中的元素杂质没有超过 PDE，申请人就不必根据生产能力收紧其限度。本指导原则确定的PDE 值可以保证所有患者人群的公众健康。有时元素杂质在低于毒性阈值的情况下可能会影响药品的其他质量属性（如：对原料药降解有催化作用的元素），在这种情况下需要保证将元素杂质控制在一个更低的水平。另外，对于具有较高PDE 值的元素，可能需要从药品质量的角度出发考虑其他限度并参考其他指导原则（如：ICH Q3A）。

本指导原则给出一个采用 ICH Q9 中所述的风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。该方法为开发基于风险的药品中元素杂质的控制策略提供了平台。

2. 范围

本指导原则适用于新制剂（定义见 ICH Q6A 和 Q6B）以及含已有原料药的新制剂。本指导原则的适用范围包括纯化蛋白质和多肽（含重组或非重组来源的蛋白质和多肽）及其衍生物，以及以它们作为组分的药品（如：偶联物），还包括含化学合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的药品。

本指导原则不适用于植物药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、DNA 产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或包括血浆及血浆衍生物在内的血液衍生物、非体循环透析液、以及为了治疗作用而特意添加到药品中的元素。本指导原则也不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。在某些地区，这些药品被称为先进治疗药品。

本指导原则不适用于在临床研究阶段使用的药品。随着商业开发的进程，可以采用本指导原则的原理来评估新药中可能存在的元素杂质。ICH 颁布本指导原则 36 个月内，已上市药品无需实施 Q3D。

3. 潜在元素杂质的安全性评估

3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则

附录 1 详细讨论了每个元素杂质的 PDE 的确定方法。根据科学杂志、政府研究报告与课题、国际法规标准（适用于药品）和指导原则、监管机构的研究和评估报告等公开可获得的数据，对本指导原则中的元素进行评估。评估过程遵从“ICH Q3C：残留溶剂”中所述原则。综合所获得信息，确定了口服、注射和吸入给药途径的 PDE。为了便于应用，附录 2 表 A.2.1 中列出的适用于药品的 PDE 值已修约至 1 或 2 位有效数字。附录 3 包含了确定各元素 PDE 的关键研究的安全性评估总结。由于数据不充足，无法确定铱、锇、铑和钌的任何给药途径的 PDE。根据这些元素与钯的相似性，确定其 PDE。在确定 PDE 值的安全性评估中所需考虑的因素，依大致相关性排序如下：

• 药品中元素可能的氧化价态；

• 可获得的人体暴露量和安全性数据；

• 最相关的动物研究；

• 给药途径；

• 相关终点。

本指导原则中讨论的一些元素杂质已有食物、水、空气和职业暴露的日摄入量标准。在适当的时候，可以考虑采用这些标准来进行安全性评估和确定 PDE。通常采用持续时间最长的动物研究结果来确定 PDE。如果采用较短期的动物研究作为最相关的结果，则在每个元素的安全性评估中说明其合理性。对于吸入途径的安全性评估和吸入 PDE 值的推算，使用可溶性盐的吸入研究（如可获得）要优于使用颗粒的研究。依据可获得的数据，吸入途径的 PDE 值既可以局部毒性（呼吸系统）为基础，也可以全身毒性为基础。将剂量换算成 24小时 7 天的暴露量，来确定吸入途径的 PDE（口服或注射途径也适用）。

在注射和/或吸入给药途径的安全性评估数据缺乏和/或数据不充分的情况下，可根据口服生物利用度的校正因子由口服 PDE 推算注射和/或吸入给药途径的PDE：

• 口服生物利用度<1%：除以校正因子 100；

• 口服生物利用度≥1%且<50%：除以校正因子 10；

• 口服生物利用度≥50%且<90%：除以校正因子 2；

• 口服生物利用度≥90%：除以校正因子 1。

在无口服生物利用度数据或职业吸入暴露限度的情况下，以口服 PDE 值除以校正因子 100 来计算吸入 PDE[1]。

3.2 其他给药途径

已确定口服、注射和吸入给药途径的 PDE。另外，附录 5 提供了皮肤和透皮给药途径的元素杂质的 PDE。当有必要确定其他给药途径的 PDE 值时，可采用本指导原则中所述概念进行推算。通过评估可增加或降低既定 PDE 值。其他给药途径的 PDE 值的推算过程如下：

• 以附录 3 中口服 PDE 值作为启动点，推算特定给药途径的 PDE 值。通过科学评估，注射和吸入途径的 PDE 值更适合作为启动点。

• 评估以拟定给药途径给药时元素杂质是否会产生局部作用：

ο 如果产生局部作用，评估是否有必要对既定 PDE 值进行修正。

ο 关注那些预计会产生与不良反应（用来确定既定 PDE）相关作用的剂量/暴露量。

ο 如果不产生局部作用，则无需对既定 PDE 值进行修正。

• 如可能，对拟定给药途径的元素的生物利用度进行评估，并与既定 PDE值的给药途径的元素的生物利用度进行比较：

ο 如有差别，则需对既定 PDE 值引入一个校正因子。例如，当没有局部作用发生时，如果某一元素的口服生物利用度是 50%，而拟定给药途径的生物利用度是 10%，则校正因子为 5。

• 如果新给药途径推荐的 PDE 值高于既定 PDE 值，则需要考虑质量属性。

来源：CDE

原文下载：Q3D（R2）：元素杂质指导原则 (2).pdf