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为推动新修订的ICH指导原则在国内的平稳落地实施，我中心拟定了《<M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险>正文、问答及附录实施建议》，同时组织翻译了M7（R2）指导原则正文、问答及附录的中文版。现对该实施建议和中文版公开征求意见，为期1个月。
如有修改意见，请反馈至联系人电子邮箱：gkzhqyj@cde.org.cn。
附件：1. 《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》正文、问答及附录实施建议
2. M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》正文中文版
3. 《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》正文英文版
4. 《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》问答中文版
5. 《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》问答英文版
6. 《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》附录中文版
7. 《M7（R2）：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》附录英文版
国家药品监督管理局药品审评中心
2023年8月25日
部分内容：
本指导原则关注焦点为较低水平即可直接造成 DNA 损伤，进而导致 DNA 突变，因此可能引发癌症的 DNA 反应性物质。这类致突 变性致癌物通常由细菌回复突变（致突变性）试验检测确定。其它类 型的非致突变性遗传毒性物质通常有阈值机制，以一般杂质水平存 在时通常不会对人造成致癌风险。因此，为限制人暴露于潜在致突 变杂质相关的患癌风险，使用细菌致突变试验来评估杂质致突变的 可能性及控制的必要性。根据已有知识，基于结构的评估有助于预 测细菌致突变试验结果。这种评估有多种方法，包括综述已有文献 和/或计算机毒理学评估。
毒理学关注阈值（threshold of toxicological concerns, TTC）的概念。TTC 定义了未经研究的化学物质在致癌或其他毒性作用风险可忽略时的可接受摄入量。确定 TTC 的方法总体上可认为是非常保守的，它是将 50%肿瘤发生率（TD50）的剂量简单线性外推到百万分之一发生率而得出，且采用的 TD50数据取自最敏感物种和对诱导最敏感的肿瘤发生部位。在使用 TTC 评估原料药和制剂中致突变杂质的可接受限度时，宜采用 1.5 μg/天的杂质限度，对应理论上额外增加 10-5 的患癌风险。已确定有些结构基团具有较高的致癌性，即使摄入量低于 TTC 水平，理论上仍会具有高致癌风险。这类高效致突变致癌物，被称为“关注队列”，包括黄曲霉毒素类、N-亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。
来源：国家药品监督管理局药品审评中心
原文链接：https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/98921001ea6443633600848bbe2f0997
