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ICH协调指导原则
口服固体速释制剂的生物等效性
其他规格的生物等效性豁免
M13B
ICH 共识指导原则
目录
1 前言....................................................................................................................................2
1.1 目的..............................................................................................................................2
1.2 背景..............................................................................................................................2
1.3 范围..............................................................................................................................2
2 其他规格的生物等效性豁免标准......................................................................................3
2.1 药物的 PK 剂量成比例................................................................................................3
2.2 不同规格之间的定性和定量组成（生产与处方方面）.............................................3
2.2.1 产品组成...............................................................................................................3
2.2.2 高活性药物制剂 ...................................................................................................4
2.2.3 生产工艺...............................................................................................................4
2.3 溶出条件（包括优化与验证） ...................................................................................4
2.4 相似性评估..................................................................................................................5
3 特殊情况 ............................................................................................................................7
3.1 固定剂量复方制剂.......................................................................................................7
3.2 不符合上述标准时的括号法 .......................................................................................8
3.3 原料药不稳定性 ..........................................................................................................9
4 文件....................................................................................................................................9
5 术语..................................................................................................................................10
附件 I：偏离处方组成等比例时的考虑因素..........................................................................12
附件 II：确定非高风险制剂其他规格生物等效性豁免可能性的决策树..............................24
ICH M13 指导原则
1 1 前言
2 1.1 目的
本指导原则旨在为在已证明至少一种规格的体内生物等效性（BE）的申请中，获得一种或多种其他规格制剂的 BE 研究豁免提供建议。本指导原则适用于口服固体速释（IR）制剂的研发和批准后阶段，这类制剂旨在将药物输送至全身循环，比如片剂、胶囊和颗粒/口服混悬剂。若能提供适当的科学依据，与本指导原则中的建议存在的差异或可接受。当提出或采用替代方法时，鼓励申请人咨询监管机构。
1.2 背景
具有全身作用的口服固体速释制剂的 BE 主要通过体内药代动力学（PK）BE 研究或体外溶出行为比较研究来确定。对于具有多种规格的制剂，如已通过体内 BE 研究证明了至少一种规格的 BE，则基于其他规格与已证明 BE 的规格（即生物批次规格）之间的体外溶出行为比较研究，可能豁免一个或多个其他规格的体内 BE 研究。为获得其他规格的生物等效性豁免，需满足特定的标准，包括 PK 剂量成比例、处方成比例以及在特定溶出条件下的溶出曲线相似性。
M13B 旨在通过推荐寻求此类研究生物等效性豁免所需的特定标准，减少对其他规格进行体内 BE 研究的需求。
1.3 范围
ICH M13A《口服固体速释制剂的生物等效性指导原则》中描述了基于口服固体 IR 制剂PK 终点的 BE 评估所需的研究设计和数据分析的相关科学与技术要求。M13B 是该系列中的第二份指导原则，阐述了证明制剂其他规格 BE 的科学和技术要求，即已根据 ICH M13A 证明多规格制剂中至少一种规格的 BE 后，申请对一种或多种其他规格的豁免。ICH M13 指导原则。
M13B 阐述了其他规格的生物等效性豁免标准，这些标准涉及：a）药物（或固定剂量复方制剂（FDC）中药物）的PK剂量成比例；b）与生物批次规格相比，其他规格中原料药和辅料的处方成比例；c）在本指导原则所述溶出条件下，其他规格与生物批次规格之间溶出曲线的相似性。M13B 中未详细讨论证明其他规格 BE 的替代方法，如体内外相关性（IVIVC）或其他建模方法。当提出或采用替代方法时，鼓励申请人咨询监管机构。
2 其他规格的生物豁免标准
2.1 药物的 PK 剂量成比例
如 ICH M13A 所述，生物批次规格的选择基于药物（或 FDC 中药物）的 PK 比例（见 ICH
M13A 第 2.1.6 节）。
2.2 不同规格之间的定性和定量组成（生产与处方方面）
当产品包含多种规格时，基于与生物批次规格制剂之间处方的定性与定量关系，可能对其他规格进行生物等效性豁免。
2.2.1 产品组成
对于生物等效性豁免，其他规格核心处方的定性组成应与生物批次规格相同。此外，其他规格的核心处方组成应在定量上与生物批次规格成比例，即每种规格的原辅料比例相同。在有适当科学依据的情况下，不同规格之间核心处方组成与等比例存在偏离可视为例外情况（见附件 I）。
仅用于调节颜色或气味且预计不会影响生物利用度的辅料，通常可能因规格而异。不鼓励其他规格与生物批次规格之间在非功能性片剂包衣/胶囊壳成分（除着色剂外）上存在定性差异，若存在此类差异，应提供数据证明片剂包衣/胶囊壳成分的变化不会影响生物利用度。
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2.2.2 高活性药物制剂
当制剂所有规格中原料药的含量不超过制剂核心重量的 5%时，若满足以下任一条件，则可能对其他规格进行生物等效性豁免：制剂核心处方中每种辅料的含量在其他规格与生物批次规格之间保持一致，且仅原料药的含量有所不同。
· 稀释剂/填充剂的含量根据其他规格与生物批次规格之间原料药（或固体分散体中间体，如适用）的含量变化而调整，其他辅料的含量保持不变。
2.2.3 生产工艺
用于其他规格的生产工艺应与用于生物批次规格的生产工艺一致。
2.3 溶出条件（包括优化与验证）
应在所有条件下证明其他规格与生物批次规格之间体外溶出行为的相似性。BE 研究中使用的相同批次应用于溶出行为比较试验。溶出行为比较研究中，应采用以下条件来表征制剂的体外溶出曲线：
· 仪器装置：药典规定的桨法式或篮法装置
·溶出介质体积：900 mL 或以下
· 溶出介质温度：37±1°C
搅拌： 桨式装置 - 50 rpm篮式装置 - 100 rpm
· 每次测定溶出曲线时，应使用至少 12 个单位的其他规格和生物批次规格。对于片剂或胶囊以外的口服速释制剂，应评估至少 12 个成品单位制剂的等分试样。应在整个 pH 范围内（涵盖生理条件）对所有规格进行溶出行为试验。应在多介质中，即药典规定的 pH 值范围为 1.2-6.8 的三种介质（如 pH1.2、4.5 和 6.8），以及质量控制（QC）介质（除非该介质与上述药典规定的三种介质中的一种相同）中检ICH M13 指导原则测所有规格的溶出行为。
表面活性剂仅可在 QC 介质中使用，且仅当确定将其用作相应溶出方法开发的一部分时才可使用。样品收集时应过滤，除非使用原位检测方法。对于已经证明存在交联的明胶胶囊或明胶包衣片剂，若经恰当证明，可使用酶。体外溶出研究比较实验应采用经验证的分析方法，该方法应适用于特定用途和条件，以进行原料药含量的测定。溶出条件应考虑原料药的溶解度。在溶解度受限的 pH 值下，可能无法实现所有规格完全溶出，因此不同规格之间的溶出曲线可能也有所不同。溶出行为差异可能由未达到漏槽条件导致，此时相似的溶出行为可通过在各容器中测试相同剂量来证明，例如使用 3片 5 mg与 1 片 15 mg 的制剂进行比较。如不可行（如容器中单个单位的数量过多），则相同规格的参比制剂中的相同溶出行为/趋势可用于确认药物固有特性（如溶解度 pH 依赖性）是观察到的溶出行为差异的原因，并非制剂因素。
在科学合理的前提下，可考虑其他溶出条件（例如药典装置和搅拌速度）以解决特定问题（例如堆积）。对于悬浮液，建议使用转速为 50 rpm 的桨法装置。如有合理依据，可使用不同的转速。应提供所有实验条件及结果。有关采样时间点选择的详细信息，请参阅第 2.4 节。
2.4 相似性评估
溶出曲线相似性测试及从结果中得出的任何结论，只有在溶出曲线已得到适当表征的情况下方可视为有效，详见下文。应选择适当的取样时间点，以充分描述完整的溶出曲线。取样时间点的数量将取决于达到平台期所需的时间，以评估溶出曲线的相似性。至少需要三个时间点（零时除外），优选超过三个时间点来描述溶出曲线，当其他规格或生物批次规格的溶出度达到≥85%时，或ICH M13 指导原则刚好在两种规格都达到平台期（<85%）后，出现最终的时间点。平台期由平均溶出量相差小于 5%的三个连续时间点定义。溶出试验和取样时间无需超过两小时。取样时间点的选择应对计算其他规格与生物批次规格之间差异的估计值具有实际意义，确保所测得的溶出曲线差异范围不会过度集中在其他规格与生物批次规格溶出曲线差异较小且变化不大的区域。在溶出曲线变化最显著的阶段，应增加取样频率。其他规格与生物批次规格的溶出曲线应包含相同的时间点。原则上，纳入相似性计算的时间点不应超过六个。口服固体速释制剂溶出曲线相似性的确定过程如图 1 中的决策树所示。如图 1 所示，若其他规格与生物批次规格的平均溶出曲线中，≥85%的药物在 15 分钟内溶出（即溶出速度非常快），则无需进行进一步的数学评估，可直接判定其相似性。当观察到其他规格或生物批次规格的溶出速度较慢，且两种制剂在所有时间点的标准偏差（SD）≤8%时，可使用相似因子估计值 f2确定溶出度相似性。当 f2≥50 时，表明两种制剂的溶出曲线相似。高变异性定义为任何时间点的 SD>8%。如果观察到其他规格或生物批次规格存在高变异性，则建议使用 bootstrapping 计算相似因子的 90%置信区间（CI）。为证明溶出行为相似性，相似因子的 90% bootstrapped CI 下限应≥46，点估计值（f2）应≥50。当溶出不完全时，即在两小时内未达到 85%时，也可采用上述方法和标准。但是，当其他规格和生物批次规格的最大溶出量在平台期低于 10%时，不需要进行相似性检验，可以假设它们具有相似性。
图 1：使用 f2确定溶出曲线相似性的决策树ICH M13 指导原则
2 3 特殊情况
3.1 固定剂量复方制剂对于由多种规格组成的口服速释固定剂量复方制剂（IR FDC），应按照 ICH M13A 第 2.1.6节中确定的规格证明每种原料药的 BE。对于其他规格，可申请生物等效性豁免。当 FDC 以单一混合物或颗粒（整体）形式配制时，第 2.2.1 节和附件 I 中确定的建议适用于其他规格处方的比例关系。FDC 中每种原料药应满足等比例关系的条件。当考虑 FDC中一种原料药的量时，可将其他原料药视为辅料，即稀释剂/填充剂。在这种情况下，仍应满足比例规则（见第 2.2.1 节和附件 I）。当 FDC 以单独的原料药分层配制时，其他规格制剂的比例标准应遵循非 FDC 的标准（见第 2.2.1 节和附件 I），并应对每层进行独立考虑。当 FDC 的规格（或层，如适用）不是按比例配制时（见第 2.2.1 节和附件 I），应证明所有规格的 BE。也可采用括号法（见第 3.2 节）。应提交 FDC 中每种原料药的溶出数据（见第 2.3 节）。当某一 FDC 规格足以证明 BE 时，该规格即为用于溶出行为比较的生物批次规格，并应证明其他规格与生物批次规格之间的溶出行为相似性。第 3.2 节中单组分产品的其他溶出行为示例同样适用于 FDC 产品。
3.2 不符合上述标准时的括号法
假设各规格之间保持定性相似，当由于以下一种或多种原因需要对两种以上规格进行 BE评估时，可以采用括号法： 不同规格之间存在溶出行为差异（见第 2.4 节）；核心处方组成的等比例偏离超过附件 I 中描述的偏离；或者不同规格剂量与 PK 不成比例（见 ICH M13A，第 2.1.6 节）。如果为 BE 评估所选的规格代表极限情况，使得这些极限规格能够涵盖其余规格的任何差异，则对这些规格进行 BE 研究即可，换言之，可申请豁免对中间规格的 BE 研究。
当需要在空腹和餐后条件下进行 BE 评估，且因制剂处方比例偏离需要评估两种规格时，在空腹和餐后条件下对其中一种规格进行 BE 评估即可。对于其他规格，可基于先验知识和/或使用一种规格进行研究后获得的 PK 数据，合理豁免空腹或餐后研究。为测试其他规格而选择的条件（空腹或餐后）应遵循 ICH M13A 第 2.1.5 节中所述的原则。
根据所考虑的情况，溶出曲线比较应证明在 QC 和多介质条件下的相似性。例如，在需要证明一种以上规格（例如三种规格）BE的情况下，体内 BE研究使用最高和最低规格进行，而中间规格仅与最高规格成比例，则最高规格将被视为与中间规格进行溶出行为比较的生物批次规格。作为进一步的示例，在存在三种规格，并采用括号法使用最高和最低规格进行 BE 研究的情况下，最高和最低规格均将被视为与中间规格进行溶出行为比较的生物批次规格。如果生物批次规格显示出相似的溶出行为，则中间规格应与这些生物批次规格中的任一规格表现出相似的溶出行为。或者，如果生物批次规格之间的溶出行为不同，则中间规格的平均
溶出曲线应介于较高和较低生物批次规格的溶出曲线之间。
3.3 原料药不稳定性
在某些情况下，原料药的不稳定性可能使其无法纳入生物药剂学分类系统（BCS），如CH M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》第 2.1 和 2.2 节所述。然而，为了获得其他规格的生物等效性豁免，并确定可接受的 1 级或 2 级等比例偏离（见附件 I），申请人可提供额外数据以证明时间依赖性高溶解度的合理性。这包括在与溶出度实验相同的时间段内，对原料药及其降解产物的浓度与时间进行测量。如无法提供充分信息证明时间依赖性高溶解度，则在此情况下，认为原料药的溶解度低。
4 文件
申请人应编制一份生物等效性豁免报告，内容应包括以下部分：其他规格生物等效性豁免策略及生物批次规格选择的依据。生物批次规格和其他规格的列表，包括其定性和定量组成、每单位每种辅料用量以及成分占总核心重量的百分比。如果出现等比例偏离，应提供科学依据。
溶出曲线比较的前瞻性分析计划，详细说明以下内容：
研究目的；
所有测试方法和介质的描述，以及实验环境和分析方法的全面描述，包括溶出条件相关信息，如仪器装置、脱气、取样期间的过滤、体积等。应充分描述采用的分析方法，包括分析参数的验证和确认；其他规格和生物批次规格的批次信息[单位剂量（规格和含量）、批号、生产日期和批量、有效期]；每种规格的单位总数。应采用至少 12 个单位的其他规格和生物批次规格的数据；
采样时间点的数量和分布；以及ICH M13 指导原则相似性评估方法（见第 2.4 节和图 1）。
溶出曲线结果，包括个体值和均值表格，以及其他规格和生物批次规格的个体和平均溶出曲线。
5 术语
Bootstrapping：
Bootstrapping 法是一种重采样过程，它利用一个样本的数据，通过从已知样本中重复随机抽取样本（带替换）来生成采样分布。
生物批次规格：
用于一项或多项体内 BE 研究的制剂规格。
括号法：
这是一种对极限规格进行 BE 研究的方法，从而为所有规格的 BE 证明提供支持。仅对极限规格进行 BE 研究就足以证明所有规格的 BE，换言之，可以申请豁免中间规格的 BE 研究。
核心处方：
制剂的活性和非活性成分，不包括片剂薄膜包衣或胶囊壳。
极限规格：
代表组成差异最大的制剂规格。极限规格通常为最高和最低规格，但也存在例外情况。
F2（相似因子估计值）：ICH M13 指导原则相似因子 F2是一种与非模型依赖的指标，用于比较两个溶出曲线的相似性。其中 f2 为相似因子估计值，P 为时间点的数量，Rj 为生物批次（参比）规格样品研究开后第 j 个时间点溶解的平均百分比，Tj 为测试规格样品研究开始后第 j 个时间点溶解的平均百分比。
固定剂量复方制剂：
含有两种或多种原料药的单一制剂。
高活性药物制剂：在所有规格中，给定原料药的%w/w 不超过核心重量 5%的制剂。
IVIVC：一种预测性数学模型，描述制剂的体外性质（通常是药物溶解或释放的速率或程度）
非功能性包衣：
不改变制剂溶出/释放特性的包衣。就本指导原则而言，为外观、稳定性或规格差异等功能而设计的包衣在生物等效性决策中被视为非功能性包衣。
附件 I：处方等比例存在偏离的考虑因素
在有适当科学依据的情况下，可考虑不同规格之间核心组成等比例时存在的偏离。产品开发计划应提供等比例偏离的原因。等比例偏离的理由应考虑原料药的生物药剂学特性、制剂的复杂性、制剂的生产特性以及产品规格的溶出特性。当产品开发计划中出现等比例偏离时，BCS 定义的原料药溶解特性（见 ICH M9）将是确定这种偏离是否可以在其他规格的生物等效性豁免背景下得到证明，或者是否需要额外的BE 数据来支持这种偏离的主要因素。
对于含有高溶解性原料药的其他规格，等比例偏离对相对生物利用度造成潜在影响的风险较低。因此，在有适当理由的情况下，基于辅料功能，若其他规格的总核心重量与假设成正比的其他规格的理论总核心重量之间的偏离不超过 20%，且在 QC 和多介质条件下证明了溶出曲线的相似性，则可考虑辅料用量的偏离（最高可达表 1 中描述的 2 级偏离）。
对于含有低溶解度原料药的其他规格，等比例偏离对相对生物利用度造成潜在影响的风险更大，因此通常不鼓励等比例偏离。同时，若出现偏离，需提供充分的科学依据。申请人应说明导致这种偏离的产品开发需求、产品的复杂性，以及在 QC 和多介质条件下对其他规格和生物批次规格之间的溶出曲线进行的风险评估。如果基于以下内容证明合理，则可接受偏离：
1) 对于含有 BCS 定义的低溶解度原料药的产品，如果出现以下情况，可考虑 2 级偏离（见表 1）：
a. 在 QC 和至少一种多介质（无表面活性剂）条件下，证明至少快速溶出（30分钟内溶出≥85%）（见第 2.3 节）；以及
b. 其他规格的总核心重量与假设等比例的其他规格的理论总核心重量之间的偏离不超过 20%。
2) 对于含有 BCS 定义的低溶解度原料药的产品，如果出现以下情况，可考虑 1 级偏离（见表 1）：
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a. 证明至少在 QC 介质中快速溶出；
b. 观察到足够的（即至少 10%）溶出，以便在 QC 条件以外的至少一种多介质（无表面活性剂）条件下进行 f2比较；以及
c. 其他规格的总核心重量与假设等比例的其他规格的理论总核心重量之间的偏离不超过 10%。在所有情况下，溶出曲线比较应证明 QC 和多介质条件下的相似性。请参阅附件 II，以帮助解释非高风险产品的生物等效性豁免标准。
高风险产品对于含有低溶解度原料药且配方生产（工艺/技术）增强了 PK 性能的制剂，其他规格的等比例偏离对相对生物利用度造成潜在影响的风险显著（见 ICH M13A 第 2.1.5 节）。鉴于这些高风险制剂配方的复杂性，在制剂中作为增溶剂或载体基质的辅料（例如固体分散体制剂中的分散辅料）应在其他规格和生物批次规格之间保持等比例关系。对于使用中间固体分散体的产品，不同规格应使用成比例的相同中间体。其他辅料的比例偏离仅在具备充分科学依据的情况下才予以考虑，且如果合理，这些偏离应控制在 1级范围内（见表 1），前提是在 QC 和至少一种多介质条件下证明至少快速溶出，且其他规格的总核心重量与假设等比例的其他规格的理论总核心重量之间的偏离不超过 10%。溶出曲线比较应证明 QC 和多介质条件下的相似性。
来源：CDE
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【中文】M13B指导原则（草案）.pdf
