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近日，FDA发布了《行业指南：非无菌药品生产中的微生物质量考量》指南草案，用以帮助生产商确保其非无菌药品（NSD）的微生物质量。适用于固体非无菌制剂，以及半固体和液体非无菌制剂（例如，局部使用的膏剂和乳剂和擦剂，以及口服溶液和混悬液）。也有助于生产商符合制剂和API的CGMP要求。
文件提及非无菌药品微生物风险评估方法并给出详细的指导
基于风险的影响评估
产品特定要素
剂型：液体制剂一般比其它类别制剂更有可能生长微生物，半固体制剂则一般比固体更有可能生长微生物
水活度
非水性NSD的水活性应该低到足以抑制微生物生长
如果NSD有更高的水活性，则微生物生长的可能性更高，因此需要额外的生产控制
所拟用途
考虑患者人群—可能暴露于药品的患者群和最脆弱的用药患者疾病状态
考虑给药途径
考虑可能摄入NSD的身体部位（例如，皮肤、呼吸道、胃肠道或泌尿道），以及组织是否可能受损或患病，从而更易于被感染
考虑产品使用设置（例如，手术间，NICU）
包装
确保容器/密闭器提供足够的保护，不受可能导致微生物污染的可预见外来因素影响（例如，水或微生物侵入）
在选择NSD包装时考虑单剂量VS多剂量容器密闭器的适当性。对于特定剂型，单剂量容器/密闭器可提供更高安全性，防止外来微生物侵入制剂成品
产品组分和比例
考虑选择适当的防腐剂，确保防止货架期微生物繁殖的有效性
确保所有批次进厂原料适合于其既定用途，包括可接受微生物质量
微生物测试—产品特定考量
为组份、中间体和成品建立适当的微生物限度
确保取样计划能发现批内差异
确保方法有适当的灵敏度，能检出可能出现在组份和成品中的不同微生物，以及可能对患者或产品稳定性有风险的微生物
对用作组份的水（包括用作工艺助剂的水）执行适当的行动限和检测方法。USP建议固体口服制剂用纯化水不超出100CFU/ml。其它制剂可能适用更严格的微生物质量标准。
生产要素
o生产工艺步骤：某些工艺步骤可能比其它步骤在提高或降低生物负载方面有更大影响。
散装存贮步骤，尤其是那些水基生产工艺，可能会创造条件让微生物可以繁殖，尤其是在延长的中间体保存时间段内（即，不同单元操作之间的时间）。其它生产步骤可能会引入致病菌。因此，不建议延长水基中间体的保存时长（例如，包衣混悬液/溶液、添加防腐剂之前的液体混合物）。必须建立保存时限以保持产品质量。
设备清洁工艺不充分，例如，延长清洁之前的放置时长，以及设备清洁之后干燥不充分，亦有可能增加微生物污染。
环境控制不充分，例如生产区域向自然环境敞开、不受控，或当产品或产品接触表面暴露时环境控制不充分可能会增加微生物污染。
有些生产步骤（例如，涉及过滤、高温、极端pH值或有机溶剂的那些步骤）可能会使得中间体生物负载降低。
o组份：非无菌组份在生产工艺中可能是致病菌的来源。必须建立这些组份的适当质量标准，以及监测、控制、预防致病菌的策略。特别要注意纯化水和天然组份，因为其属性具备污染风险。
o水系统：用作组份的水（或用作工艺助剂）必须像其它组份一样，具备适当的质量，适合其既定工艺和配方用途。如果水是公司自制，用作一种组份，则纯化水系统必须设计优良，受到严格控制和维护。水纯化系统的维护和控制应包括主动更换部件以预防老化，进行常规监测以确保系统可持续产出满足其既定质量特性的水。监测程序应结合适当的行动限和警戒限，包括在关键水处理步骤之后，水处理设备和传送系统后及时取样，包括所有使用点。用作清洁剂的水，根据其使用条件和设备，应予以监测从而确保其符合既定用途的适当质量。
o环境：生产商必须确保设施、设备和环境条件足以确保生产空气质量受控，如防止引入可能对所生产的特殊NSD有害的微生物污染或生物负载。生产商应定期识别生产设施中出现的微生物，这些微生物有可能导致NSD污染，确保其控制措施有效降低这些微生物对其NSD的影响。
o设备：通过适当设计（例如，容器、管道）、维护、清洁和消毒来限制生物负载，维护设备的卫生条件至关重要。
o清洁和消毒剂：生产商必须使用合适的清洁/消毒剂，确保以清洁和卫生的方式对建筑物和设施进行维护，其中应包括确保它们不会成为致病菌港湾。适当的设备清洁对于防止致病菌污染组份、容器、密闭器、包材和药品来说至关重要。
o人员：生产商应采取措施建立和维护适当的粒子，将人员引入致病菌到生产工艺的潜在影响降至最低。他们必须确保人员遵守优良卫生规范。
o中控检测：生产商需要建立程序确保中间体质量与制剂成品的既定标准相一致，其中包括评估生产过程中是否满足微生物属性要求。
o微生物放行测试（适当时）
文件提出根据基于风险的影响性评估减少固体剂型微生物放行检测的可能性：有水活性但不支持营养微生物生长的固体制剂是降低产品放行和稳定性测试中微生物项目的优秀候选对象。ICHQ6A“新原料药和新制剂检验方法和可接受标准：化学物质”包括有在何条件下可考虑“定期执行或跳检”微生物计数检测的条件。ICHQ6A中的建议是基于产品特性的，同时提供了确定适当的微生物检测计划的逻辑方法。要支持删除或减少固体制剂的微生物放行检测，生产商应按本指南节IV.B所建议的执行基于风险的影响性评估。经过适当的论证，包括生产商在NSD生产中的历史经验，例如微生物放行和稳定性数据的数量、所有负面发现和工艺、设施和组份生物负载控制的程度，可删除或减少低风险固体制剂稳定性计划中的微生物检测。注意有些固体制剂含有支持生长的组份，如蛋白类组份，则应进行风险评估以确定其是否可以降低或删除稳定性方案中的微生物测试。
